3A類半導體激光治療機

產品注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導和規(guī)范3A類半導體激光治療機產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規(guī)的變化，以確認申報產品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中3A類半導體激光治療機，類代號為6824，管理類別為II類。

依據GB7247.1中定義，3A類激光產品為人員接觸激光輻射有可能超過1類及2類相應可達發(fā)射極限，但在任何發(fā)射持續(xù)時間及波長上，人員接觸激光輻射不允許超過3A類可達發(fā)射極限的激光產品。

二、技術審查要點

（一）產品名稱的要求

產品名稱可按激光的工作介質命名，如半導體激光治療機；或按激光工作介質和治療方式等來命名，如半導體激光體外穴位治療機。

（二）產品的結構和組成

1． 產品結構和組成

3A類半導體激光治療機一般可以分為主機、治療部件兩大部分，其中主機包括激光電源系統、控制和防護系統等，治療部件包括半導體激光器（半導體激光器也可以放在主機中）、光束傳輸裝置等。

圖1  3A類半導體激光治療機結構簡圖

2． 產品分類

（1）根據半導體激光器的特征進行分類，主要有以下幾種情況：

1）按工作光束的波長分類一般可分為可見光半導體激光治療機、紅外半導體激光治療機等；

2）按工作方式可分為連續(xù)半導體激光治療機和脈沖式半導體激光治療機；

3）按光輸出的方式分為單光路輸出和多光路輸出等半導體激光治療機。     

（2）按治療方式分類可分為半導體激光血管外照射治療機、半導體激光穴位治療機等。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           

（三）產品的工作原理

3A類半導體激光治療機的工作原理是半導體激光器經激勵電源激勵產生激光，通過光束傳輸裝置有效地傳輸至治療部位，起到治療作用。

半導體激光治療機的核心部件是半導體激光器。半導體激光器以不同摻雜類型的半導體材料作為激光工作物質，自然解理面構成諧振腔，通過一定的激勵方式，例如在半導體激光器的PN結區(qū)加正向電壓（見圖2），在半導體物質的導帶與價帶之間,形成非平衡載流子的粒子數反轉,當處于粒子數反轉狀態(tài)的大量電子與空穴復合時,將多余的能量以光的形式釋放出來。由于解理面諧振腔的共振放大作用實現受激反饋，從而實現定向發(fā)射而輸出激光。

                  圖2 半導體激光器工作原理圖

（四）產品作用機理

激光具有發(fā)散角小、能量密度高、單色性好、相干性好的特點，因此當激光照射到生物組織后，除產生與普通光類似的生物效應，如熱作用、光化作用以及對生物系統的刺激等作用外，還有機械效應、電磁效應、色素選擇性、可以對很小的空間起作用而不危害其他組織的空間選擇性以及可以極短時間作用以免熱擴散的時間選擇性等。

1．激光的生物效應

3A類半導體激光根據其波長、功率和功率密度，主要作用為熱效應和生物刺激效應。

（1） 熱效應

激光照射生物組織時，激光的光子作用于生物分子，分子運動加劇，與其他分子的碰撞頻率增加，可以直接或間接的導致生物分子轉動、振動和平動的增加，產生熱效應。研究表明，3A類半導體激光的波長在紅光及紅外光譜，穿透較深，局部溫度達到38-42℃。

（2） 生物刺激效應

當低功率激光照射生物組織時，不對生物組織直接造成不可逆性的損傷，而是產生某種與超聲波、針灸、艾灸等機械或熱的物理因子所獲得的生物刺激相類似的效應，稱為激光生物刺激效應。

激光熱作用、光化學作用、機械作用和生物刺激作用通常是同時發(fā)生，并不是孤立存在的，對許多疾病的治療和診斷都是綜合效應的結果，只不過在特定的條件下，以某一生物效應為主要表現而已。

2．典型醫(yī)學應用

對于3A類半導體激光治療機，具有較為成熟機理和較多臨床研究數據支持的醫(yī)學應用主要是血管外照射緩解高脂血癥、高粘血癥引起的臨床癥狀或鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛作用是美國FDA批準激光生物刺激治療產品的預期用途。

（五）產品應適用的相關標準

常用標準列舉如下：

GB 2894-2008 安全標志及其使用導則

GB 7247.1-2001 激光產品的安全 第1部分：設備分類、要求和用戶指南

GB 9706.1-2007 醫(yī)用電氣設備 第1部分：安全通用要求

GB/T 11748-2005 二氧化碳激光治療機

GB 12257-2000 氦氖激光治療機通用技術條件

GB/T 16886.1-2001 醫(yī)療器械生物學評價 第1部分 評價與試驗

YY 0284-2004 氦氖激光血管內照射治療儀通用技術條件

YY 0307-2004 連續(xù)波摻釹釔鋁石榴石激光治療機通用技術條件     

YY/T 0756-2009光學和光學儀器 激光和激光相關設備 激光光束功率（能量）密度分布的試驗方法

YY/T 0757-2009 人體安全使用激光束的指南 

YY/T 0758-2009 治療用激光光纖通用要求

上述標準包括了注冊產品標準中經常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據產品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分為兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品標準時與產品相關的國家、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊產品標準中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，版本是否有效。

其次對引用標準的采納情況進行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號；文字比較簡單可以直接引用標準上的內容。

（六）產品的預期用途

預期用途應根據臨床試驗結果確定，應體現臨床適應癥和治療效果。例如，用于臨床體外照射，緩解高脂血癥和高粘血癥引起的臨床癥狀。

（七）產品的主要風險

風險管理報告應符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

1. 產品定性定量分析是否準確。

2. 危害分析是否全面。

3. 風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

4. 是否確定了風險管理的范圍、規(guī)定和人員職責分工。

5. 是否確定了風險反饋的規(guī)定及信息收集情況。

以下依據YY/T0316列舉了3A類半導體激光治療機的危害分析，具體分析見表1。

表1  3A類半導體激光治療機危害分析

審查人員還應考慮具體產品的情況，進行相應的風險分析。

（八）產品的主要技術性能指標

注冊產品標準的審查是產品主要性能審查中最重要的環(huán)節(jié)之一。主要性能指標可以分為主要技術性能要求和安全性能要求兩大部分。

1、主要技術性能要求一般應包括以下內容：

（1）激光波長：波長單位一般為μm或 nm，應注意無有害諧波成份。

（2）終端輸出激光功率：脈沖工作方式的脈沖功率或連續(xù)工作方式的平均功率，功率不穩(wěn)定度＜10%。

輸出功率若可調，應有每檔可調范圍。輸出功率可調時，應具有輸出量的指示裝置。

（3）輸出光斑直徑。

（4）光路系統要求：

在患者配合下，激光束應能照射到治療部位。

采用光纖系統時，應符合YY/T 0758-2009標準要求。

（5）直接與皮膚粘膜接觸材料應按照GB/T16886.1-2001標準進行生物安全性評價。
    （6）對于不可見的半導體激光輸出，非接觸使用時，應具有目標指示裝置。

（7）噪音要求和環(huán)境試驗要求等。  

（8）產品軟件及控制功能（如有）。

2、安全性能要求

應符合GB 9706.1的全部要求。

應符合GB 7247.1-2001中相應類型激光產品的安全要求。

（九）產品的檢測要求

產品出廠前至少應逐臺檢測產品主要項目應包括：光路系統要求、輸出光斑直徑、終端輸出激光功率要求、軟件及控制功能（如有）、電氣安全要求中的接地阻抗、漏電流、電介質強度、激光安全要求中的防護、可達發(fā)射極限等。

（十）產品的臨床要求

3A類半導體激光治療機的臨床可分兩種情況：一種是，申報企業(yè)做臨床試驗來驗證產品的預期用途。另一種是，申報企業(yè)可按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家局令第16號）的要求提交同類產品的臨床試驗資料和對比說明。

1 臨床試驗要求

（1）在進行臨床試驗時，對臨床試驗機構、臨床試驗方案和報告的要求：

1）3A類半導體激光治療機的臨床試驗應符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家局令第5號）的要求。

2）臨床試驗機構應為國家食品藥品監(jiān)督管理局認定公布的藥品臨床試驗基地。

3）臨床試驗方案和報告的要求

臨床試驗方案應合理、科學并滿足倫理要求，臨床試驗的項目內容應能反映產品的使用特性和預期目的，并與產品的安全性、實用性、可靠性、有效性密切相關。方案中疾病病種、病例數的確定理由應充分、科學；選擇對象的標準（診斷、納入、排除、中途退出等）、范圍應明確；符合該產品預期用途的評價要求；明確研究的療程、持續(xù)時間、對照組設置、臨床效果的評價指標、評價標準、評價方法和統計分析方法。臨床試驗方案應通過倫理委員會的批準。

臨床研究報告的主要內容應與試驗方案要求一致。在主要內容中，應重點描述設計方案的要點，包括：方案修改情況（如有），受試對象及樣本量，設盲方法，對照類型，隨機分組方法，試驗各階段順序、觀察指標，有效性及安全性判定標準，數據管理及統計分析方法等。結果中表明隨機化人數、完成與未完成試驗人數及未完成原因；明確不同組間人口學指標和基線特征，以確定可比性；對所有療效指標（主要和次要終點指標）進行統計分析，并比較處理組間差異。如有可能，應說明效應產生的時間過程。統計結果的解釋除統計學意義外，應著重考慮其臨床意義。安全性評價應包括臨床不良事件和嚴重不良事件，對后者應詳細描述和評價; 對試驗中的所有不良事件均應進行分析，并應比較組間差異。

臨床試驗結論應明確該產品的預期用途，闡明對個體患者或針對人群時所獲的利益和可能的風險。

（2） 在審查3A類半導體激光治療機的臨床試驗方案和報告時，應注意以下幾點：

1）臨床病例數確定的原則

確定臨床試驗例數就是計算試驗的樣本量的大小。無限制地增長樣本含量會使試驗的規(guī)模過大，會導致人、物力和時間的浪費；很難控制試驗條件；樣本量不充分, 沒能達到所要求的檢驗效能，使已經存在的差別不能顯示出來，出現了非真實性的陰性結果。

考慮失訪和脫離病例等其他因素的影響，臨床實際的病例數應在計算樣本量的基礎上至少增加10%。

具體審查時，要看臨床試驗方案中病例數確定的理由是否充分合理。確定的病例數是否滿足要驗證的適應癥的要求。

2）臨床試驗病例入選和排除的標準

臨床試驗方案應預先制定明確的入選標準或條件，入選標準應有明確的診斷標準，診斷標準應是臨床公認的。符合入選條件且愿意參加臨床試驗并簽署知情同意書方可確定為入選對象，入選對象要求具有一定的代表性。

3）臨床一般資料

臨床試驗報告中應明確臨床試驗的起始時間，參加臨床試驗的入選對象的基本情況，包括入選對象的數量、病種、年齡、性別、病程分布、住院和門診病人的比例等信息。所有的入選對象應符合入選標準。為了客觀評價試驗產品的治療效果，應對參加試驗組和對照組的入選對象的這些基本情況進行統計學分析，驗證兩組間的均衡性。

4）試驗設計方法

3A類半導體激光治療機的臨床試驗設計多采用平行對照設計，即設立對照組，試驗組和對照組同時進行臨床研究。對照組可采用已上市的具有合法資質的同類產品進行治療或者采用公認的傳統治療方法。試驗中受試對象的選擇應是隨機的，盲法可根據具體情況設置。有時也可以采用自身對照。

5）臨床評價標準  

①有效性評價標準

以3A類半導體激光治療機血管外照射治療高粘高脂血癥為例，評價指標為：患者治療前后的血粘度和血脂等的變化及患者臨床癥狀的改善率。

血粘度和血脂具體觀察項目為：全血粘度高切（mPa·s），全血粘度低切（mPa·s），血漿粘度（mPa·s），紅細胞壓積（%），纖維蛋白原（g/L），TG（mmol/L），CHIL（mmol/L），LDL（mmol/L），HDL（mmol/L），血栓素（B₂TXB₂）（pg/ml），6-酮前列腺素F1a（6-K-PGF1a）（pg/ml），D-二聚體（g/l）。

患者臨床癥狀觀察項目：頭暈，心悸，氣短，胸痛，胸悶等。

建議在評價3A類半導體激光治療機血管外照射治療對于患者臨床癥狀的改善時，可將治療效果分級量化，例如，分為有效和無效等。

②安全性評價標準

患者使用安全評價指標為：治療部位的局部反應，是否有紅腫熱痛等；全身反應，是否有血壓升高、失眠等。

設備使用安全評價指標為：產品光潔度、電氣和生物安全性能、器械自身以及與配套器械的操作性能、產品結構和功能設計是否滿足臨床需要、是否耐高溫滅菌、多次消毒（滅菌）后產品上述性能是否變化等方面內容。

6）臨床試驗結果

分別對試驗組和對照組的數據進行匯總，并按照方案規(guī)定的統計學方法及評價方法進行統計分析(包括自身和組間分析)，給出分析結果。必要時提供試驗數據統計分析報告。

7）臨床試驗效果分析

臨床研究者應根據試驗結果和統計結果進行分析，對統計分析結果作出臨床意義的解釋。

8）臨床試驗結論

臨床研究者應根據臨床試驗數據結果、效果分析得出結論。臨床結論應客觀、科學、公正，在試驗結果中有據可查。

9）適應癥、適用范圍、禁忌癥和注意事項

根據臨床試驗結果和結論確定相應的適應癥、適用范圍。禁忌癥和注意事項是臨床研究者在試驗中發(fā)現或預見的問題，提醒申報者不斷改進。

2 同類產品對比

國內如有同類產品已批準上市，臨床舉證時需提交同類產品的臨床試驗資料、對比說明及所對比的同類產品批準上市的證明。

（1）臨床試驗資料包括臨床文獻或臨床試驗報告。臨床文獻應是省級以上核心醫(yī)學刊物公開發(fā)表的能夠說明產品預期使用效果的學術文獻、專著、文獻綜述等。臨床試驗報告需有醫(yī)院簽章，其內容應能驗證該產品的預期用途，符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求。

（2）同類產品的對比說明應包括產品基本原理、結構組成、材料、主要技術性能指標、適用范圍、禁忌癥等方面的比較，以充分證明申報注冊產品與已批準上市產品為同類產品。

（3）應提供所對比的同類產品注冊證和登記表復印件。

（十一）該類產品的不良事件歷史記錄

暫未見相關報道。

（十二）產品說明書、標簽和包裝標識

1. 產品說明書、標簽和包裝標識的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理辦法》、《GB18217-2000 激光安全標志》、《GB9706.1-2007 醫(yī)用電氣設備 第1部分：安全通用要求》和《GB 7247.1-2001激光產品的安全 第1部分：設備分類、要求和用戶指南》及相關標準的規(guī)定。

2. 說明書的內容：

（1）說明書一般應包括產品名稱、規(guī)格型號、產品工作原理、主要性能指標、適用范圍、企業(yè)名稱、生產地址、注冊地址、聯系方式和售后服務方式、許可證號、注冊證號、標準編號。

（2）說明書應包括產品安裝和使用說明。內容應容易理解，語言文字簡明扼要，圖形符號說明準確清晰，安裝和使用方法應正確可行、步驟全面。

（3）說明書應至少包括以下禁忌癥：癌癥患者、戴心臟起搏器患者、對光過敏者、心動過緩者。其他慎用癥應提示患者咨詢醫(yī)生后使用，如急性病患者、血壓異常者、心腦血管患者的急性發(fā)病期、皮膚知覺障礙者或皮膚異常者、高燒患者、孕婦以及兒童等。

（4）說明書應包括注意事項。其內容應至少包括產品的維護和保養(yǎng)（包括每日保養(yǎng)和每周保養(yǎng)）。

（5）說明書應包括產品常見故障及排除方法。

（6）說明書應包括標簽所用的圖形、符號、縮寫等內容的解釋，如激光安全標志。

（7）GB 7247.1-2001、GB 9706.1-2007中關于說明書的相關要求。

(十三)注冊單元劃分的原則

注冊單元劃分原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據。例如，產品預期用途不同時，型號A用于臨床體外照射，緩解高脂血癥和高粘血癥引起的臨床癥狀，型號B用于鎮(zhèn)痛，應劃分為不同注冊單元。

(十四)同一注冊單元中典型產品的確定原則

1. 典型產品的確定原則

典型產品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品；應考慮功能最齊全、結構最復雜、性能指標要求最嚴格、風險最高的產品。

2. 對于技術結構和性能指標相同或相近的

一般情況下，較為復雜的可以替代簡單的。實施檢測時可以針對差異部分進行檢測。

三、審查關注點

（一）注冊檢驗時應依據GB7247.1判定產品是否為3A類激光產品，審評時應重點審查檢測報告,依據標準判斷其安全等級。

（二）產品電氣安全性能和主要技術性能指標是否執(zhí)行了國家和行業(yè)的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準。性能指標的確定是否能滿足產品的安全有效性。

（三）產品的主要風險是否已經列舉，并通過風險控制措施使產品的安全性在合理可接受的程度之內。

（四）說明書中必須告知用戶的使用方法、禁忌癥、注意事項等信息是否完整。

（五）產品的預期用途是否明確，與臨床試驗結果是否符合。

3A類半導體激光治療機

產品注冊技術審查指導原則編制說明

一、指導原則編寫的總體思路

    本指導原則用于指導和規(guī)范3A類半導體激光治療機在注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。

本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品原理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度，以確保產品的安全、有效。

二、指導原則編寫的依據

    《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號）

《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）

《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（局令第10號）

《醫(yī)療器械標準管理辦法》（局令第31號）

關于印發(fā)《境內第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械[2005]73號）

國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的其他規(guī)范性文件

YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

GB7247.1-2001《激光產品的安全 第1部分：設備分類、要求和用戶指南》等產品標準

三、指導原則編寫格式

指導原則正文的層次和目錄遵從國家食品藥品監(jiān)督管理局在注冊工作會議中給出的具體要求。

本指導原則的語言表述采取提示方式，以利于審評人員直入審查內容。

四、指導原則中部分具體內容的編寫考慮

（一）半導體激光治療產品沒有相關的國家和行業(yè)標準，因此適用的相關標準中引用了GB12257-2000氦氖激光治療機通用技術條件、YY0284-2004 氦氖激光血管內照射治療儀通用技術條件、YY0307-2004 連續(xù)波摻釹釔鋁石榴石激光治療機通用技術條件 ，參照其他類型的激光產品制訂了相應的性能指標和試驗方法。

（二）作為治療設備本激光功率密度指標比較重要，但是通過終端輸出功率和光斑直徑的大小兩個指標可以控制此項要求，故在主要性能指標中未予考慮。此外，對于激光輸出模式、發(fā)散角建議在參數中給出。

五、指導原則編寫人員

本指導原則的編寫成員由遼寧省醫(yī)療器械行政審批人員、技術審評人員、遼寧省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所專家、臨床激光專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量確保指導原則的正確、全面、實用。

附件1

3A類半導體激光治療機

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